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研究提供了对基因突变的细胞防御的洞察力

2019-05-24 10:47:30 医学研究82℃

  研究提供了对基因突变的细胞防御的洞察力

  2005年10月25日

  凭借他们的最新发现,研究人员已经大大提高了人类细胞如何保护自己免受基因表达不断和潜在破坏性变化的理解。

  根据本月发表在“自然结构与分子生物学”杂志上的一篇文章,该研究非常重要,因为保护本身可以导致疾病,并且侧身治疗的能力可能导致数百种遗传性疾病的新疗法。

  人体的蓝图以基因编码,其中许多基因保存了构建一种或多种蛋白质所必需的信息。基因表达是将基因中存储的信息转化为构成人体结构并发挥其功能的蛋白质的过程。虽然遗传指令存储在脱氧核糖核酸(DNA)链中,但它们通过核糖核酸实施。酸(RNA)。信使RNA(mRNA)是DNA的修饰拷贝,被运送到称为核糖体的细胞工厂,通过“读取”mRNA模板接收构建蛋白质的指令。

  随着时间的推移,基因会随着化妆的变化而变化。一些变化或突变没有影响,一些变化提供了使生物更有可能存活的优势,而另一些则导致疾病。一种经常发生的破坏性突变类型是在mRNA内包含过早的“停止读取”信号(终止密码子)。他们称之为“移码”或“无意义”的突变,他们命令遗传过程停止阅读指令的一部分,从而导致不完整蛋白质的构建。受影响的mRNA会产生缩短的残疾蛋白质,这些蛋白质可以通过竞争通常由其全长对应物保持的斑点来破坏自然过程,或者仅仅是不起作用。

  近年来,罗切斯特大学医学中心的研究人员发现了一种自然监测系统的存在,该系统可以确定哪些mRNA作为合法模板通过,并且可以看到其他mRNA被破坏。他们还发现,称为无义介导的mRNA衰变(NMD)的筛选过程几乎可以消除必需蛋白质mRNA模板的供应,因为mRNA已经获得了无义密码子。

  “我们的研究非常重要,因为我们首次确定mRNA结合蛋白CBP80告诉NMD系统哪些mRNA可以检查无义密码子,”生物化学和生物物理学教授Lynne E. Maquat博士说。在医学中心,自然作品的高级作者和博士后助理Nao Hosoda,博士。 “这非常重要,因为了解CBP80的结构和作用,我们现在可以寻求开发基于药物的基因疗法,在NMD导致致病蛋白质短缺的情况下干扰它。

  ”研究人员可能能够将mRNA质量控制从NMD转换为更“灵活”的“忽视”缺陷的系统,并为构建功能蛋白提供更多模板。

  二十年来,研究人员在理解NMD如何与翻译工作方面取得了直接的飞跃,这是基因表达的第二阶段,其中RNA指导蛋白质的构建。从研究遗传病来看,Maquat在四年前理论上认为必须有两种类型的翻译。早期的“先锋”轮检查所有新mRNA的错误,并在检测到错误时启动NMD。然后,第二个“稳态”圆形翻译基于“NMD批准的”mRNA指导正常蛋白质的大量生产。最近,Maquat的团队一直致力于确定NMD中涉及的蛋白质的作用,这是Nature论文的重点。

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   在翻译过程中,mRNA链由于其构建模块的性质而被一个方向读取,称为核苷酸,从5-prime结束开始,以3-prime结束结束。当合成mRNA链时,7-甲基鸟苷帽连接到5端,重复腺苷分子的尾部连接到3端。帽和尾巴保护mRNA免受酶的侵害,否则酶会从两端破坏它。

  除了其保护作用外,5-prime帽设计用于结合两种连接的帽结合蛋白(CBP),CBP80和CBP20的复合物。帽结合复合物是较大的先驱翻译起始复合物的一部分,其使得mRNA在质量控制审查期间能够被核糖体读取。以前在Maquat实验室的研究揭示了关于帽结合蛋白的两个重要事实。首先,任何与其5帽连接的CBP80的mRNA都可以被核糖体翻译。其次,当核糖体发现早期终止密码子时,与CBP80连锁的mRNA靶向NMD。最近,Nature论文首次证明CBP80通过激活已知驱动NMD的蛋白质因子起作用,称为人类移码(hUpf)蛋白1。

  不成熟的mRNA由“必须读取”的RNA组成,称为外显子,编码蛋白质的构建,以及称为内含子的片段,不编码蛋白质。为了使mRNA成熟,必须通过细胞机器进行切割和粘贴,所述细胞机器在最终模板中仅端对端地重新组装用于蛋白质构建的外显子。近年来,Maquat的团队已经证实,识别早期无义密码子的复合物在外显子 - 外显子连接处形成,每个“必读”部分的位置与成熟链中的下一个连接。

  Maquat及其同事正在学习的是,NMD的许多调节作用取决于RNA链中分子的物理间距。如果在链中的最终外显子之前发生停止读数信号,如外显子 - 外显子连接复合物(EJC)所标记的那样,则该细胞断定终止密码子错误地落在一组指令的中间。具体而言,医学中心的研究人员现在认为,当终止密码子在外显子 - 外显子连接的上游(朝向5端)超过55个核苷酸时发生过早标记。

  如果满足这些空间要求,CBP80与人类移码蛋白质相互作用,这些因子在外显子 - 外显子连接复合物上聚集在一起以驱动NMD审查。一旦检测到早期无义密码子,这三种向上移码的蛋白质一起发挥作用,引发衰变,最有可能是通过募集酶从可疑mRNA中去除尾部和帽并消化它们的链。如果未检测到无义密码子,则CBP80及其配偶体CBP20被另一种帽结合蛋白替代,该蛋白使mRNA免疫,NMD进一步注意到这一点。

  “NMD是一个优雅的过程,为未来的医疗提供了许多目标,”Maquat说。 “除了通过立即衰变筛选出有缺陷mRNA的作用之外,我们还了解到NMD因子Upf1是通过控制其编码mRNA衰变的时间范围来调节许多正常基因表达的相关过程的一部分。进化通常借用一个过程的有用机制,并将其用于另一个过程。“

  出处:http://www.urmc.rochester.edu/

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